ClinGen对于使用ACMG指南中de novo证据的建议
2021-07-30

ClinGen对于使用ACMG指南中de novo证据的建议

在变异致病性评级时,特别是对于无家族史的常染色体显性遗传或X连锁遗传疾病,de novo变异是一个非常重要的致病性证据,常常成为该变异是否为致病性变异的关键决定因素。但是,即便是de novo变异,ACMG的评级标准也不可以滥用。在 2018.4.10-4.14 的ACMG临床遗传学年会上,ClinGen对ACMG指南中的de novo证据给出了新的建议:SVI推荐---DeNovo标准(PS2和PM6)- 版本1.0

01

序列变异解读(SVI)工作组根据3个参数提出了一个得分系统,主要用于确定de novo变异证据的强度(ACMG / AMP指南PS2和PM6):

●经双亲验证(确定的de novo)与未经双亲验证(假定的de novo)

●表型一致性

●de novo变异患者个数

为了确定de novo变异证据的强度水平,根据表型一致性和de novo变异状态(确定或假定),可以对每个具有de novo变异的先证者给予一个分值(表1)。然后将该变异所有de novo的得分合并,与表2进行比较以确定de novo证据强度水平。例如,在一名Cornelia de Lange综合征患者中发现NIPBL的de novo变异(已经双亲验证)(2分,表1),而在另外2名Cornelia de Lange综合征患者中也发现了该变异(未经双亲验证)(1分+1分,表1)那么根据表2,该点de novo的综合得分为4,属于非常强的证据水平(PS2_VeryStrong)。

表1.每个de novo变异得分

表2.de novo变异ACMG/AMP致病性证据强度推荐

02

在使用de novo标准时,患者的表型必须与基因关联的疾病的临床表现相符(ACMG / AMP指南推荐)。当基因关联的疾病的临床表现与患者表型相符但并不具有高度特异性,我们建议减少得分。例如:

●在婴儿早期癫痫性脑病患者中发现SIK1 de novo变异(确认的),得1分(患者的表型与基因关联的疾病临床表现相符,但不是高度特异性的;该变异已经双亲验证)。如果仅发现患者一人该位点为新发变异,则使用中等致病性证据(PS2_Moderate)。

如果在另外两名婴儿早期癫痫性脑病患者中也发现了SIK1同一位点的 de novo变异则合并分值为3(每名患者获得1分)。当分值达到强阈值(2分)但不是非常强度阈值(4分)时,则使用较强的强致病性证据(PS2)。

●如果在非综合征型智力障碍患者中发现ASH1L de novo变异(确认的)只能获得0.5分(患者的表型与基因关联的疾病临床表现相符,但不是高度特异性的,并且该疾病具有高度的遗传异质性;该变异已经双亲验证)。如果仅发现患者一人该位点为新发变异,则使用支持致病性证据(PS2_Supporting)。

如果在另一位非综合征型智力患者中发现ASH1L 同一位点 de novo变异(确认的),则合并分值为1(因为每位患者获得0.5分)。使用中等致病性证据(PS2_Moderate)。

●在具有发育迟缓但没有其他Cornelia de Lange综合征特征的患者中发现NIPBL de novo 变异(假定的),该变异得分为0,因为基因关联的疾病的临床表现与患者表型不相符。如果仅发现患者一人该位点为新发变异,则不应该使用de novo变异作为致病性证据。

03

根据遗传模式使用de novo标准应注意:

●X连锁遗传疾病:如果在一个未受累的携带者母亲中发现了一个X连锁de novo变异,并且无家族史- 即除了她儿子之外,她的兄弟或其他男性亲属均未受累。 -尽管她未患病,de novo 的标准也可以使用。

●常染色体隐性遗传疾病:在与常染色体隐性遗传疾病相关的基因中发现一个de novo 变异,并且未发现其它致病性或疑似致病性变异时,证据强度应该降低一级。

●嵌合体:对于具有明显生殖细胞嵌合体的病例(父母双方正常,但是有多个兄弟姐妹患病),必须确认亲子关系才能使用de novo规则。


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