ESHG2020系列《产前诊断,未来可期》
2021-07-30

ESHG2020系列《产前诊断,未来可期》

产前诊断是现在备受关注,实践中也非常需要技巧和经验的一个领域。


在争议中不断发展


以色列的Yeal Hashiloni-Dolev教授一直关注伦理、社会学方面,她为我们回顾了产前诊断的发展历史。



产前诊断的技术手段越先进,检测出不确定结果VUS的可能性越大。很多准妈妈,家庭病不能完全理解不确定性。在临床实践中,我们需要特别注意这一点。

目前产前诊断已经进入了全新的发展阶段,microarray,NIPT已经在临床中广泛使用,多基因panel,WES已经进入了临床,临床运用WGS也不存在任何技术难题了。她强调:产前诊断的技术手段越先进,检测出不确定结果VUS的可能性越大。很多准妈妈,家庭病不能完全理解不确定性。在临床实践中,我们需要特别注意这一点。



英国医疗系统的努力


Mark Kilby教授介绍了英国的Prenatal Exome and Genome Sequencing PAGE研究项目。在这项多中心的研究中,一共1000例异常胚胎病例被收集汇总,并进行了trio WES检测,运用Exome数据进行了SNVs,CNVs,UPD以及mosacisim的分析。根据之前DDD研究结果,他们重点关注了1628个基因。


到2019他们完成了876例胚胎的分析,检出率11.1%。不同的表型,检测阳性率明显不同。可以看到,多系统畸形,胚胎水肿,骨骼畸形的检测阳性率都是比较高的。



检测到的突变分布范围非常广,涉及了271个不同的基因。新发突变de novo占到了大多数。



基于PAGE研究结果,英国卫生系统开始重视建立产前诊断的标准流程:

  1. 诊断前,诊断后的遗传咨询是非常重要的环节;

  2. 而在分析数据的过程中,由多学科的诊断小组对发现的致病突变进行分析,判断它是否真正符合临床观察,则是报告环节非常重要的一环。


产前诊断如果能够确定致病突变,可以对疾病预后进行预测。一个明确的诊断可以帮助夫妇进行抉择,是继续怀孕还是终止? 除此之外,可以展望未来,针对某些疾病开展宫内治疗,出生后及时干预治疗等等。




参考文献:

1.Lord et al., 2019 Lancet, PMID: 30712880.

2.Mark Kilby教授录像.


实际应用


临床方面


美国的Deborah Krakow博士分享了她在遗传性骨骼系统异常产前诊断的经验。她再次强调了完整的家族史和超声检查结果的重要性。她说胎儿期骨骼异常,多由单基因病变导致,进行全外显子检查是最合适的,而不需要进行Mikroarray检查。



诊断实验室方面

来自德国CeGaT公司的Heinz Gabriel报告了他们在469例异常胚胎中进行trio分析的结果。他们的总检出率在30%左右。他分享了实验室对了有疑问的致病突变如何处理-他们组织了一个由医生,医学遗传专科医学,生物学者以及一位拥有医学伦理学硕士组成的7人的医学伦理小组。如果仍然不能确认,他们也会请求外部专家的协助,一般都是寄来样品的产科医生。他们的医学判断、更加详细地胚胎观察对reporting有重要的指导作用。



未来的技术 NIPT


来自比利时鲁文的Huiwen Che 报告了应用NIPT技术进行点突变mutation检测,通过重建haplotype来检测fetus是否含有家族性的mutation。


例1:常染色体阴性疾病CLN1,父母各自携带一个致病突变。


例2:常染色体显性疾病NF1,父亲携带致病突变。

如果家族性致病突变已经确定,理论上,使用NIPT技术可以检测任何点突变。在某些家系中,目前需要除父母亲之外的其他家庭成员的样本来帮助确定haplotype。总的来说,这是一种非常有临床应用前景的技术。


他们的文章即将上线,感兴趣的读者可以以后阅读 Huiwen Che; Leuven, Belgium。


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