ESHG2020系列《罕见病的新治疗方案》
2021-07-30

ESHG2020系列《罕见病的新治疗方案》

罕见病的治疗是科学界很关注的问题,也是工业界,患者组织非常关心的领域。


TREAT-NMD为促进新药开发的系列努力


Straub教授介绍TREAT-NMD组织成立35年以来,在神经肌肉疾病领域,为促进新药物开发所做的一系列努力。药物开发需要十年甚至更久的时间,是一项非常艰巨的任务。TREAT-NMD构建了一个非常完善的框架结构,为神经肌肉疾病领域的新药开发起到了非常好的催化作用,事实上,他们也促成了很多种新药的成功上市。他们的经验显示,完善的整体结构需要囊括很多方面:


  • 搭建患者注册库:很多罕见病的发病率相当低,临床试验阶段面临找不到患者的尴尬境地。一个资料完善,全面的注册库不仅仅能够让临床试验阶段的药物迅速找到患者,更重要的作用,是在还没有药物问世的阶段,更够对疾病本身进行更全面系统的natural history研究;



  • 建立动物模型的评判标准:在各国研究者中建立统一的模型检测方法,让所有研究者的研究结果有了相互比较的可能性;


  • 制定并且翻译对各种疾病患者的治疗及护理指南;


  • 确定临床评判标准;


  • 培训临床试验中心工作人员,以及普通医务工作者;


  • 连接专家,搭建DACT专家库,为申请者(制药公司或者患者组织)提供专业的评估咨询。



已进入临床阶段CF的治疗


Harry Heijerman教授介绍了对囊性纤维化CF的新治疗方案。


CF的致病突变分成几种类型:



在欧洲病人中,携带F508del的比例非常高,dF508/dF508占到了54%,het F508del加另一个突变占到了35%。



  1. 对dF508/dF508的病人(占54%)进行Elexacaftor,Teyacaftor,Ivacaftor三联治疗,非常有效果。

  2. 仅携带1个dF508的病人(35%),三联治疗也有明显疗效。


Heijerman 教授强调越早开始治疗,治疗效果越好!他们有些患者出生之后就马上开始治疗,这些患者后来没有显示出来症状。


在Q^A环节, Heijerman告诉观众, 三种药物均为口服药。在临床试验中,他们没有观察到特别需要注意的Side effect ,不良反应是较小的,可以承受的。


他说,即使在不携带dF508的病人中,很多病人是由II或III类致病基因导致的疾病。在这些患者中,他们也观察到了一定的治疗效果。他举了一位男孩为例,本来这个孩子在等待肺移植的等候名单中排队,经过药物治疗后,病人被从等候名单中移除了—因为病人症状明显改善,不再需要移植了。



对软骨发育不全初步有效的药物infigratinib


法国的Benoit Demuynck报道了他们在动物模型中对infigratinib药物的尝试。这种药物是口服药,目前药物公司正在为II期试验做准备。


开始治疗的最佳时间:确诊之后尽快开始。


药物开发的探索


1.对已知化合物进行筛选


来自意大利的Elisa Giorgio分享了她们开发的细胞系工具,可以用于快速鉴定有调节作用的蛋白质。使用这个系统,他们鉴定了药物G是针对Leukodystrophy (脑白质营养不良)的一种有潜力的药物。



2.AAV病毒工具


将AAV病毒工具应用于gene therapy的尝试从很多年前就开始了。基于AAV开发的SMA的治疗手段也取得了令人满意的治疗效果。本次会议上Eudald Balagué带来了基于AAV9病毒的治疗方案,在Friedreich’s Ataxia的小鼠动物模型中,单次注射药物取得了有效的结果。


3.CRISPR/Cas9工具


从这个工具诞生的那天起,就被给予厚望,希望这个工具有一天能够真正用于基因治疗。来自意大利的Sergio Daga报导了他们利用CRISPR工具在Alport Syndrome动物模型中的尝试。


4.Epigenetic药物


随着epigenetic领域逐渐受重视,epigenetic的药物也日益被大家重视起来。来自德国美因茨大学的Tamer Butto汇报了使用CI-994,一种HDAC抑制剂,在Birk-Barel intellectual disability syndrome的小鼠模型中药物有明显效果。值得注意的是,目前CI-994的机制尚未完全阐明,其他研究组使用这种药物对表型完全不同的疾病模型中,也观察到了治疗效果。epigenetic的未知领域仍然很大,需要进一步地探索。


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