中国主导多国合作在多例患有癫痫及发育迟缓的患儿中鉴定出SCAMP5基因的新发突变
2021-07-30

中国主导多国合作在多例患有癫痫及发育迟缓的患儿中鉴定出SCAMP5基因的新发突变

分泌性载体膜蛋白(SCAMPs)是广泛分布的膜分子,参与调节囊泡运输。SCAMP 1-4普遍存在,而SCAMP5特异性分布于大脑,并以高水平存在于突触囊泡中。人SCAMP5基因位于15号染色体。既往曾报道过少数患者发生15号染色体微缺失,并导致一系列神经系统疾病,且有学者将SCAMP5基因作为自闭症谱系障碍(ASD)的候选基因进行研究。2020年,Hubert等人首次报道了SCAMP5基因杂合位点突变(c.538G>T/p.Gly180Trp),主要表型为癫痫、发育迟缓和ASD,且通过构建果蝇模型进行相关功能研究已证实此突变体的致病性。随后,来自一家系的携带SCAMP5基因纯合突变(c.271C>T/p.Arg91Trp)的2例患儿被报道,主要表型为癫痫和青少年帕金森病,且SCAMP5基因纯合突变敲入小鼠表现出典型的早期癫痫发作。但由于报告病例的数量有限,迄今为止尚不清楚SCAMP5基因突变相关疾病的遗传模式和特定表型。

2020年12月18号,北京大学第一医院杨志仙教授课题组在Frontiers in Pharmacology杂志上发表文章《Identification of an Identical de Novo SCAMP5 Missense Variant in Four Unrelated Patients With Seizures and Severe Neurodevelopmental Delay》文章在来自3个国家的4例患有癫痫及发育迟缓的患儿中鉴定出SCAMP5基因的杂合突变(c.538G>T/p.Gly180Trp),这是迄今为止发现的第五例至第八例SCAMP5基因突变患儿。


该研究通过全外显组或全基因组测序,在4例患儿中鉴定出SCAMP5基因的杂合突变。4例患儿多数在婴儿期即出现癫痫发作,且表现出重度智力障碍及全面性发育落后。患儿1由北京大学第一医院杨志仙教授课题组确诊,该患儿于bet356体育登录入口公司行家系全基因组测序,结果提示为SCAMP5基因新生杂合突变(NM_001178111:c.538G>T/p.Gly180Trp)。随后,通过GeneMatcher分别从意大利和美国共招募了3例患儿,均携带相同突变位点。


4例患儿的癫痫发作起病年龄为生后6个月至15个月。发作类型多样,包括全身性强直-阵挛发作(GTCS,3/4),局灶性发作(2/4)和强直发作(1/4)。至末次随访,所有患儿癫痫发作均被控制或未经治疗且无发作。脑电图表现为局灶性或多灶性放电,有时泛化至广泛。所有患儿头颅MRI均为异常:例1和例3头颅MRI分别提示左脉络膜囊肿和脑室周围囊肿;例2的头颅MRI表现为颞叶内侧双侧萎缩、幕上沟弥漫性增大、胼胝体后缘变薄及双侧苍白球、黑质、齿状核信号改变;例4多次头颅MRI均提示局部脑萎缩和FLAIR脑白质高信号。


4例患儿均表现出重度智力障碍以及语言和运动发育的发育落后。4例的语言发育均重度落后,并且在最后一次随访均仅能无意识发声,无法满足正常的沟通需求。除例3外,3例可在儿童期独立行走,尽管步态不稳,但例4的独立行走能力随年龄而减退,目前行动需要依靠轮椅。在例2和例4中发现面部和躯干畸形特征。例2诊断为ASD,表现出典型的刻板运动和攻击行为。


在既往报道中,SCAMP5基因杂合及纯合突变均致病。2020年,Zhang等人报道了来自同一家系的患有早发性癫痫和帕金森病的2例患儿,均携带SCAMP5基因纯合突变(R91W),而具有杂合突变的父母则无表型。而且,这两例患儿未表现出ASD、智力障碍及发育迟缓。因此,SCAMP5基因的杂合和纯合突变可以与不同的临床表型相关。已报道的SCAMP5基因的两个突变体位于SCAMP5基因的不同结构域中,其中G180W位于C末端尾部,R91W位于E肽中。据此,本研究推测SCAMP5基因的不同结构域中的突变体可能会对基因功能产生不同的影响,且与不同的表型和遗传方式相关。但是,上述推论仍需要更多的研究来证实。


总结:该研究发现SCAMP5基因杂合突变的临床表型包括癫痫、重度智力障碍以及语言和运动发育落后、有或无ASD或畸形特征。癫痫发作的起病年龄及类型差异较大。脑电图和头颅MRI均为非特异性。患儿的语言发育落后更为严重,运动能力可能会随着年龄的增长而退步。


图片

赛福说:文章背后的故事

图片

文章中的患者2019年在bet356体育登录入口做的全外家系检测,检测结果中发现了先证者携带SCAMP5杂合新发变异。当时因为该基因并没有明确的疾病关联,关于该基因的文献也非常少,该变异的致病性评级只能为临床意义未明。但解读人员及临床医生并没有因此而放弃。于是借助genematcher平台询问类似的病例。来自美国波士顿布列根妇女医院,洛杉矶西奈山医学中心和意大利Telethon遗传医学研究所的医生很快发来信息,纷纷表示在经手的患者中都发现过SCAMP5 p.Gly180Trp 基因变异的患者。

通过多次反复的邮件沟通协商,最后决定由中国医生主导共同完成4例患者的临床表型总结的文章。合作的过程非常高效顺利,我们制定了临床信息搜集的表格供合作者填写,医生们为各自的患者进行病历描述,最后由杨志仙教授及其博士生焦莶如撰写成稿。经过几轮修改,最后以第一作者及bet356体育登录入口与杨志仙教授共同通讯作者成功地在Frontiers in Pharmacology(2020年影响因子:4.2)杂志上得以发表。这又是一次合作共赢的成功案例。与以往不同的是,我们非常自豪中国医生在这次合作中所起到的主导作用。bet356体育登录入口非常欣慰地促成这样的合作,也希望这样的合作越来越多。


XML 地图